<p>A pandemia provocada pelo novo coronavírus já está quase completando um ano no Brasil e a expectativa mundial pelo desenvolvimento de uma vacina é grande.</p>
<p>Já existem vacinas que foram aprovadas para uso na população em outros países e no Brasil, algumas vacinas estão em fase final de testes para liberação.</p>
<p>Há duas palavras que temos ouvido falar muito ultimamente: <strong>eficiência e eficácia</strong>.</p>
<p>Quando nos referimos ao desenvolvimento de uma vacina ou medicamento, essas duas palavras possuem significados diferentes e, costumam gerar confusão.</p>
<p>Neste post vamos explicar um pouco mais sobre como funciona o desenvolvimento de uma vacina e esclarecer a diferença entre esses dois termos.</p>
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<h2>Como funciona o desenvolvimento de uma Vacina</h2>
<p>O processo de pesquisa e desenvolvimento de uma nova vacina é constituído de várias etapas. É um processo longo e que precisa de um alto investimento para ser finalizado.</p>
<p>As vacinas são produzidas com partes dos próprios micro-organismos que causam a doença, inoculação de antígenos, ou o patógeno inativado, sem capacidade de desenvolver a doença. Tratam-se de versões enfraquecidas ou mortas desses micro-organismos com o objetivo de estimular o sistema imune de nosso corpo a produzir anticorpos de defesa. No caso de termos contato futuramente com esse micro-organismo, não iremos desenvolver a doença.</p>
<p>Clique nas imagens pra ampliar.</p>
<table style="border-collapse: collapse; width: 100%;">
<tbody>
<tr>
<td style="width: 50%;"><a href="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/imunidade.jpg" target="_blank" rel="noopener"><img class="aligncenter wp-image-7685" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/imunidade.jpg" alt="imunidade" width="400" height="400" /></a></td>
<td style="width: 50%;"><a href="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/imunidade1.jpg" target="_blank" rel="noopener"><img class="aligncenter wp-image-7686 size-full" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/imunidade1.jpg" alt="imunidade" width="1080" height="1080" /></a></td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>Este tipo de imunização é chamado de <strong>imunização ativa</strong> porque induz o sistema imune a produzir anticorpos. Quando o paciente recebe diretamente os anticorpos para combater uma doença, é chamada <strong>imunização passiva</strong>. Soros antiofídicos, por exemplo, são um caso de imunização passiva.</p>
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<h2>Etapas de desenvolvimento de uma vacina</h2>
<h4>Etapa 1: Laboratorial</h4>
<p>É composta pelas pesquisas iniciais e análises de possibilidades, é restrita aos laboratórios. O agente responsável pela doença ou patógeno é identificado e são ponderadas várias moléculas e métodos para definir a melhor composição da vacina.</p>
<h4>Etapa 2: Pré-clínica</h4>
<p>Envolve a participação de outros seres vivos que começam a serem envolvidos na busca de uma vacina. Anteriormente, os testes eram feitos <i>in vitro</i> ou com células mas, agora são realizados em animais para comprovar os dados obtidos na fase anterior.</p>
<p>São utilizados animais cuja fisiologia seja o mais parecida com o organismo humano. Normalmente, são utilizados camundongos e macacos. Entretanto, por mais encorajadores que sejam os resultados, não existem garantias de que a vacina não cause nenhum dano quando for aplicada em humanos. É para isso que existe a próxima etapa.</p>
<p>Estes tipos de testes seguem diretrizes rígidas estabelecidas pela autoridade reguladora local, Anvisa e, internacional, a Organização Mundial da Saúde &#8211; OMS.</p>
<h4><b>Etapa 3: Clínica</b></h4>
<p>É a parte mais complexa e mais extensa, quando a vacina começa a ser testada em seres humanos. Este processo clínico por sua vez, divide-se em três fases:</p>
<div class="icon cx-green"><strong>Fase I – </strong>Os primeiros testes de uma vacina são realizados em um pequeno grupo de voluntários saudáveis. No caso de imunização passiva, os testes são feitos em voluntários que têm a doença. Nesta fase, procura-se certificar que o novo medicamento é seguro para o uso em seres humanos. São identificados potenciais efeitos colaterais, a dose efetiva necessária e quantidade de aplicações. Os pesquisadores também conseguem obter informações preliminares sobre a resposta imunológica gerada pela vacina.</div>
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<div class="icon cx-green">
<p><strong>Fase II – </strong> Caso a Fase I dos estudos for bem-sucedida, um novo processo será conduzido com um maior número de pessoas. Esta fase busca obter evidências sobre a eficácia do tratamento da doença e entender de maneira mais concreta a eficácia prevenção da doença. O grupo a ser testado torna-se mais heterogêneo, e inclui pacientes considerados de risco.</p>
<p>Para melhor análise da resposta imunológica, muitas vezes são utilizados grupos de controle, pacientes medicados apenas com placebo, uma &#8220;vacina&#8221; que não possui os componentes ativos. Isso ajuda a observar de forma mais detalhada a eficácia da vacina e a reação do organismo a ela.</p>
<p>Após comparações entre os resultados de pacientes que tomaram o novo medicamento e aqueles que tomaram o placebo, é avaliado o grau de eficácia. Também é possível identificar efeitos colaterais que não apareceram durante a primeira fase de testes, e que podem levar a um ajustes na dose.</p>
</div>
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<div class="icon cx-green">
<p><strong>Fase III –</strong> Se os resultados da Fase II forem satisfatórios, é iniciada Fase III dos estudos, em um processo muito mais robusto e que pode envolver milhares de participantes de diferentes países. Esta fase avalia a eficiência e a segurança da vacina no público-alvo bem como os níveis de doses eficazes. Também são identificados efeitos colaterais ou razões pelas quais o tratamento não deve ser administrado em determinados grupos de pacientes.</p>
<p>Aqui, o uso do placebo é essencial para comparação dos resultados dos dois grupos. Para isso, existe um sistema chamado “duplo-cego”, no qual nem o cientista nem o voluntário sabe se a aplicação é da vacina ou do composto ineficaz. Assim, não há nenhuma mudança de comportamento que possa afetar os resultados. Nesta fase, são comparados os benefícios do medicamento ou vacina em função de seus riscos potenciais.</p>
<p>Após este processo, os órgãos reguladores de regiões e países determinarão que pessoas poderão usar o medicamento tomando como base todas as evidências dos estudos realizados. Ocorre a fabricação da vacina em maior escala, seguida pela distribuição.</p>
</div>
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<p style="padding-left: 40px;">⺠Existe uma fase também chamada de <span style="color: #339966;"><strong>Fase IV</strong></span>, que ocorre já com a vacina em comercialização, que mesmo depois de aprovada, segue em constante avaliação e observação. Esta fase envolve um acompanhamento de grupos de pessoas que receberam doses do composto. O objetivo é verificar se a vacina está atingindo a eficácia desejada.</p>
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<h2>âºVamos agora ver qual a diferença existe entre <b>EFICÁCIA </b>e <strong>EFIFICIÊNCIA</strong>.</h2>
<p>Primeiramente, vejamos o significado do dicionário ↷:</p>
<blockquote>
<h3 class="tit-significado">Significado de Eficácia</h3>
<p class="significado textonovo"><span class="cl">substantivo feminino</span></p>
<p class="significado textonovo"><em>Qualidade daquilo que alcança os resultados planejados; característica do que produz os efeitos esperados, do que é eficaz.</em></p>
<h3 class="tit-significado">Significado de Eficiência</h3>
<p class="significado textonovo"><span class="cl">substantivo feminino</span></p>
<p class="significado textonovo"><em>Capacidade de realizar tarefas ou trabalhos de modo eficaz e com o mínimo de desperdício; produtividade.</em></p>
</blockquote>
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<h2>Como avaliar a Eficácia de uma Vacina</h2>
<p>Para que seja avaliada a <strong>eficácia</strong> de uma vacina, esta tem de ser submetida a um estudo clínico controlado para avaliação da capacidade de proteção contra uma doença.</p>
<p><span style="color: #47a4cc;">⺠O termo <strong>eficácia</strong> refere-se aos resultados dentro de um estudo clínico da vacina.</span></p>
<p>Primeiramente, os voluntários que receberão a vacina são divididos em dois grupos, um grupo irá receber um placebo, isto é, uma &#8220;vacina&#8221; que não possui os componentes para fazer efeito, enquanto o segundo grupo receberá doses verdadeiras da vacina que deseja-se testar. Normalmente, nem quem administra a vacina e nem quem recebe sabe se está recebendo um placebo ou uma vacina de verdade. Este procedimento visa a aumentar a credibilidade do resultado ao eliminar interferências que poderiam alterar o resultado.</p>
<p>Após certo tempo, verifica-se quantas pessoas ficaram doentes e quantas pessoas não adquiriram a doença, ficaram &#8220;protegidas&#8221; pela vacina. Se foi a vacina que conferiu imunidade a essas pessoas e não o placebo, será constatada a eficácia da vacina. Quanto menos voluntários ficaram contaminados no grupo que recebeu o imunizante, mais eficaz é a vacina.</p>
<h3>Eficácia em números</h3>
<p>Agora, vejamos o que significa quando é dito, por exemplo, que uma vacina possui X% de eficácia.</p>
<p>Primeiramente devemos saber que nenhuma vacina é 100% eficaz em todas as pessoas vacinadas. A ação imunológica de uma vacina em nosso organismo depende de vários fatores como: existência prévia de outras doenças, idade do paciente, tempo decorrido após a vacinação, contato anterior com o agente causador da doença, a produção e a inoculação da vacina. Todos esses fatores podem afetar o funcionamento de uma vacina.</p>
<p>Consideremos que foi constatado que uma vacina possui 95% de eficácia. Isto quer dizer que, de cada 100 pessoas que receberam a vacina, em média, ela será capaz de proteger 95 pessoas e as outras 5 restantes, poderão desenvolver a doença. Claro que números como esses não são absolutos, eles refletem uma variação dentro de uma média que foi observada na realização do estudo clínico para desenvolvimento da vacina.</p>
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<h2>Eficiência ou Efetividade</h2>
<p>A palavra efetividade por sua vez, diz respeito à <strong>eficiência</strong> e serve para descrever os resultados de uma vacina após ter sido aplicada à população.</p>
<p>A <strong>eficiência</strong> refere-se ao que realmente acontece após uma campanha de vacinação em massa da população: qual foi a redução no número de casos da doença, no número de hospitalizações e quantas mortes foram evitadas. Isso irá depender de fatores como: a quantidade de doses tomadas, o número de pessoas vacinadas em cada região, como foi a cobertura vacinal e qual foi o grupo alvo.</p>
<p><span style="color: #47a4cc;">⺠A <strong>eficiência</strong> é um indicador que mede o impacto da vacinação.</span></p>
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<h2>O que pode alterar a Eficácia e Eficiência de uma Vacina</h2>
<p>Um fator que pode alterar a eficácia e a eficiência de uma vacina são as mutações virais. As mutações são capazes de introduzir novas variantes do patógeno que não são susceptíveis à vacina inicialmente desenvolvida e por isso faz-se necessário o desenvolvimento de uma nova vacina.</p>
<p>O vírus influenza, ou vírus da gripe, por exemplo, é um vírus que apresenta altas taxas de mutação, o que resulta frequentemente na introdução de novas cepas virais na comunidade, para as quais a população não apresenta imunidade. Como são poucas as opções disponíveis para o controle da influenza, a vacinação constitui a forma mais eficaz para o controle da doença e de suas complicações. No Brasil, em função das mutações que ocorrem naturalmente no vírus influenza, a vacinação é realizada anualmente. Cada campanha de vacinação contra gripe envolve uma vacina diferente do ano anterior.</p>
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<h2>Vacinas Contra o Sars-CoV-2</h2>
<p>Até o momento, não houve nenhum outro evento precedente na história da humanidade em que a busca e desenvolvimento de uma vacina, foi tão acelerada. As vacinas contra a Covid-19 estão sendo desenvolvidas com grande rapidez, ao mesmo tempo em que buscam comprovar a eficácia e segurança de tecnologias inéditas.</p>
<p>Seja com técnicas já utilizadas anteriormente ou novas formas de estimular a resposta imunológica, todos os projetos em andamento apresentam um objetivo em comum que é a produção de defesas do organismo contra o novo coronavírus. Se as novas técnicas obtiverem sucesso, poderão ajudar a modernizar outras vacinas que já estão atualmente em uso.</p>
<figure id="attachment_7696" aria-describedby="caption-attachment-7696" style="width: 754px" class="wp-caption aligncenter"><img class="size-full wp-image-7696" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/info_abrexplica_vacinas02.png" alt="tipos-vacinas-coronavirus" width="754" height="869" /><figcaption id="caption-attachment-7696" class="wp-caption-text">Imagem / Reprodução: Agência Brasil Explica</figcaption></figure>
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<h3>A Proteína S e a Resposta Imunológica</h3>
<p>Todos os micro-organismos que penetram em nosso organismo, apresentam pequenas partes específicas que induzem nosso corpo a produzir anticorpos contra esse invasor. Já foi descoberto pelos pesquisadores que a <strong>proteína S</strong>, responsável por formar a coroa que dá nome ao vírus, é a estrutura que mais estimula o sistema imunológico a produzir anticorpos.</p>
<p>Além disso, essa proteína também é muito importante para a infecção viral, é através da ligação da proteína S com receptores específicos em nossas células que o novo coronavírus invade as células para poder se replicar. As estratégias de desenvolvimento de vacinas visam a indução da produção de anticorpos contra essa proteína S.</p>
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<p><strong><span style="color: #339966;">âºVejamos agora quais são os tipos de vacinas que estão sendo testadas no Brasil:</span></strong></p>
<h3>Vacinas de vírus inativado ou enfraquecido</h3>
<p>Entre as vacinas que chegaram aos estudos clínicos de fase 3, três propostas desenvolvidas na China utilizam a técnica conhecida como vacina de vírus inativado ou enfraquecido: a da Sinovac, que está em testes no Brasil em parceria com o Instituto Butantan e o governo de São Paulo, a da Sinopharm com Instituto de Produtos Biológicos de Wuhan, e outra da Sinopharm com o Instituto de Produtos Biológicos de Pequim.</p>
<p>Esse tipo de vacina contém o próprio vírus enfraquecido ou inativado, sem potencial de desencadear a doença. Há vacinas que utilizam esse princípio na prevenção de outras doenças, como a poliomielite, a hepatite A e o tétano.</p>
<p>No entanto, essas vacinas depende de grandes instalações com nível de biossegurança elevado uma vez que os vírus cultivados têm o mesmo potencial para provocar infecções. Além disso, gasta-se tempo esperando que ocorra a multiplicação viral e posterior inativação para produção da vacina.</p>
<figure id="attachment_7669" aria-describedby="caption-attachment-7669" style="width: 1000px" class="wp-caption aligncenter"><img class="wp-image-7669 size-full" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/Vacina-Virus-Enfraquecido.jpg" alt="vacina-virus-enfraquecido" width="1000" height="1050" /><figcaption id="caption-attachment-7669" class="wp-caption-text">Imagem / Adaptação: Revista Arco &#8211; UFSM</figcaption></figure>
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<h3>Vacinas de vetor viral</h3>
<p>Essa é uma nova tecnologia que já havia sido estudada para produzir vacinas contra o vírus ebola e outros coronavírus que provocaram surtos anteriormente.</p>
<p>Nessa nova concepção, utiliza-se um vírus modificado em laboratório que não possui capacidade de multiplicação, para transporte da proteína S. A proteína S é inserida no vírus que será utilizado como transportador para dentro do organismo humano. Ao chegar em nosso corpo, a proteína é identificada como antígeno e são produzidos anticorpos que funcionarão contra o novo coronavírus, caso ele entre em contato com o indivíduo no futuro.</p>
<p>A empresa Janssen, a chinesa CanSino e o Instituto de Pesquisa de Epidemiologia e Microbiologia Gamaleya, da Rússia, utilizam adenovírus humanos para transporte da proteína S em suas propostas de vacinas. Na vacina russa são utilizados dois tipos diferentes de adenovírus, um em cada dose da vacina. Se for aprovada, a vacina russa pode ser produzida no Brasil pelo Grupo União Química.</p>
<p>Outra proposta semelhante usa, no entanto, um adenovírus de chimpanzé como vetor viral. A proposta é da empresa farmacêutica AstraZeneca e da Universidade de Oxford. Essa vacina já está em fase de testes no Brasil, e foi assinado pelo governo federal um acordo de transferência de tecnologia para que a Fundação Oswaldo Cruz possa produzir a vacina.</p>
<figure id="attachment_7670" aria-describedby="caption-attachment-7670" style="width: 1000px" class="wp-caption aligncenter"><img class="wp-image-7670 size-full" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/Vacina-Vetores-Virais.png" alt="vacina-vetores-virais" width="1000" height="700" /><figcaption id="caption-attachment-7670" class="wp-caption-text">Imagem / Adaptação: Revista Arco &#8211; UFSM</figcaption></figure>
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<h3>Vacinas genéticas</h3>
<p>A tecnologia de vacinas genéticas envolvem a introdução de ácidos nucleicos, RNA ou DNA, do patógeno, no organismo humano. Especificamente para o novo coronavírus, o objetivo é introduzir material genético viral, RNA, que será assimilado pelas células humanas, de modo que elas mesmas sintetizem a proteína S que irá desencadear a resposta imune com produção de anticorpos.</p>
<p>Até o momento, este tipo de tecnologia ainda não havia sido utilizado para desencadear uma resposta imunológica.</p>
<p>A vantagem desse tipo de vacina é a velocidade em que ela pode ser produzida visto que, o RNA viral é sintético e pode ser produzido em larga escala, sem cultivo de vírus em laboratório. A empresa Moderna em parceria com o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas dos Estados Unidos, e do grupo de pesquisa que reúne a também americana Pfizer, a alemã Biontech e a chinesa Fosun Pharma, estão buscando confirmar a eficácia e segurança dessa tecnologia para a produção de vacinas que já se encontram em estudos de fase 3.</p>
<figure id="attachment_7672" aria-describedby="caption-attachment-7672" style="width: 1000px" class="wp-caption aligncenter"><img class="wp-image-7672 size-full" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/Vacina-Genetica.png" alt="vacina-genetica" width="1000" height="700" /><figcaption id="caption-attachment-7672" class="wp-caption-text">Imagem / Adaptação: Revista Arco &#8211; UFSM</figcaption></figure>
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<h3>Vacinas proteicas sub-unitárias</h3>
<p>Esta nova tecnologia ainda em desenvolvimento já chegou aos estudos de fase 3. A proposta é criar uma vacina com partículas proteicas sub-unitárias, com a injeção da proteína S e outras proteínas do novo coronavírus diretamente, sem o intermédio de vetores virais, no corpo humano.</p>
<p>A pesquisa está sendo conduzida pela empresa farmacêutica norte-americana Novavax. O vírus também precisa ser cultivado e inativado no entanto, diferentemente da vacina de vírus atenuado, apenas fragmentos do vírus são injetados nos indivíduos e não o vírus inteiro.</p>
<figure id="attachment_7671" aria-describedby="caption-attachment-7671" style="width: 1000px" class="wp-caption aligncenter"><img class="wp-image-7671 size-full" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/Vacina-Proteica.png" alt="vacina-proteica" width="1000" height="700" /><figcaption id="caption-attachment-7671" class="wp-caption-text">Imagem / Adaptação: Revista Arco &#8211; UFSM</figcaption></figure>
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<h2>Vacinas em teste no Brasil</h2>
<p>Existem 4 vacinas que estão em testes no Brasil atualmente. Essas quatro vacinas foram autorizadas pela Anvisa para desenvolvimento no país, após avaliação das condições de resposta às necessidades regulatórias, no caso de eventual registro no futuro, e à segurança dos participantes envolvidos.</p>
<p>Veja no quadro abaixo detalhes sobre os testes das vacinas: laboratório, país de origem, tipo de tecnologia empregada e transferência de tecnologia, bem como outros detalhes relevantes.</p>
<p>A transferência tecnológica é importante uma vez que, possibilita a internalização da tecnologia de produção para o Brasil tornar-se autossuficiente na produção de vacina contra o novo coronavírus.</p>
<figure id="attachment_7699" aria-describedby="caption-attachment-7699" style="width: 1060px" class="wp-caption aligncenter"><a href="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/Captura-de-tela-de-2020-12-30-17-20-43.png" target="_blank" rel="noopener"><img class="wp-image-7699 size-full" src="https://farmaceuticodigital.com/wp-content/uploads/2020/12/Captura-de-tela-de-2020-12-30-17-20-43.png" alt="mapa-vacinas-covid" width="1060" height="744" /></a><figcaption id="caption-attachment-7699" class="wp-caption-text">Imagem / Reprodução: Agência Nacional de Vigilância Sanitária</figcaption></figure>
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<h5>Referências:</h5>
<ul>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">AGÊNCIA BRASIL EXPLICA. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Agência Brasil explica: conheça os tipos de vacina contra covid-19</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://agenciabrasil.ebc.com.br/saude/noticia/2020-10/agencia-brasil-explica-os-tipos-de-vacina-contra-covid-19. Acesso em: 28 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA &#8211; ANVISA. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Covid-19: Fique por dentro do mapa das vacinas em teste no Brasil</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2020/fique-por-dentro-do-mapa-das-vacinas-em-teste-no-brasil. Acesso em: 30 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">DICIONÁRIO ONLINE DE PORTUGUÊS. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Eficiência</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://www.dicio.com.br/eficiencia/. Acesso em: 26 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">DICIONÁRIO ONLINE DE PORTUGUÊS. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Eficácia</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://www.dicio.com.br/eficacia/. Acesso em: 26 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">GLAXO SMITH CLINE &#8211; GSK. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Fases de pesquisa</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://br.gsk.com/pt-br/pesquisa-and-desenvolvimento/como-desenvolvemos-nossos-produtos/fases-de-pesquisa/. Acesso em: 28 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">GUIA DO ESTUDANTE. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Como é comprovada a eficácia de uma vacina?</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://guiadoestudante.abril.com.br/atualidades/como-e-comprovada-a-eficacia-de-uma-vacina/. Acesso em: 26 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
<li>
<p align="justify"><span style="font-size: 12px;"><span style="font-family: Arial, serif;">UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA &#8211; UFSM. </span><span style="font-family: Arial, serif;"><b>Como funcionam as pesquisas para a criação de uma vacina?</b></span><span style="font-family: Arial, serif;">. Disponível em: https://www.ufsm.br/midias/arco/como-funcionam-pesquisas-criacao-vacina/. Acesso em: 28 dez. 2020.</span></span></p>
</li>
</ul>

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